Seine Herrschaft über den Nagao Clan war jetzt außer Frage, jedoch waren weite Teile von Echigo noch nicht unter der Kontrolle von Kenshin. Er brach sofort auf, um seine Macht in der Region zu festigen, aber seine Bemühungen waren noch in den Kinderschuhen, als weit dringendere Probleme auf Kenshin zukamen. Ogasawara Nagatoki und Murakami Yoshikiyo, zwei Herren aus Shinano, forderten von Kenshin Hilfe bei der Eindämmung der Fortschritte des mächtigen Kriegsherrn Takeda Shingen. Zu der Zeit als Kenshin der neue Herr von Echigo wurde, hatte Shingen grosse Siege in der Provinz Shinano gemacht. Die Eroberungen Takedas waren bemerkenswert nah an den Grenzen von Echigo. Uesugi und Takeda Was folgte war der Beginn einer Rivalität die legendär wurde. Im ersten Konflikt zwischen den beiden waren beide, Uesugi Kenshin und Takeda Shingen, sehr zurückhaltend, es war eher ein unentschlossens Scharmützel. Im Laufe der Jahre, gab es schließlich eine Gesamtzahl von fünf solcher Engagements an der berühmten Stelle von Kawanakajima, wenn auch nur die vierte sich zu einer ernsthaften Schlacht entwickeln würde. 1561 kämpften Kenshin und Shingen die vierte und grösste Schlacht von Kawanakajima. Kenshin verwendet eine geniale Taktik: die Latzenträger trainierten einen schnellen wechsel in den Linien, so dass die vordersten Reihen im Kampf ständig ausgewechselt wurden. So konnten sich müden Soldaten etwas erholen und verletze konnten ersetzt werden. Dies Taktik war äußerst effektiv und Kenshi hätte fast den Sieg über Shingen erungen. Es gibt die Geschichte, dass während dieser Schlacht Kenshin ritt bis zu Shingen und schlug ihm mit seinem Schwert. Shingen wehrte die Schläge mit dem eisernen Kriegsfecher Tessen ab. Shingen startete im weiteren verlauf der Schlacht einen Gegenangriff und die Uesugi Armee musste sich zurückziehen. Viele ertranken in einem nahe gelegenen Fluss, während andere von der Takeda Armee getötet wurden. Das Ergebnis des vierten Schlacht von Kawanakajima ist unter Historikern noch nicht geklärt. Viele Wissenschaftler vertreten die Meinung das es ein Unentschieden war. Die Bilanz der Schlacht spricht aber klar für Kenshi. Kenshi verlor 3000 Krieger seiner Armee während Shingen etwa 4000 verlor, zudem verlor Shingen auch zwei seiner wichtigsten Generäle während der Schlacht, nämlich seinen Berater Yamamoto Kansuke und der jüngere Bruder von Takeda Nobushige. Obwohl Shingen und Kenshin mehr als 14 Jahre Rivalen waren, ist von ihnen bekannt, das sie gegenseitig Geschenke ausgetauscht haben. Am bekanntesten war ein sehr kostbares Schwert das Shingen verschenkt hatte und das Kenshin sehr schätzte. Als Shingen im Jahre 1573 starb, soll Kenshin laut über den Verlust seines so würdign Gegners geweint haben. Auf dem Sterbebett lobte Shingen Kenshin als ehrenhafter Krieger, und beauftragte seinem Sohn, sich auf Kenshin zu verlassen. Die beiden Seiten wurden drei Jahre später Verbündete.
Darüber hinaus gab es einen Zwischenfall, als eine Reihe von Daimyo (einschließlich der Hōjō Clan) die Provinz Kay boykottierten und keine Salzlieferungen mehr sendeten. Kenshin hörte von Shingens Problem mit einem Daimyo des Hōjō clan der es ablehnte Reis zu senden. Kenshin lies heimlich Salz zu den Takeda (Salz war ein kostbares Gut, wie es in Konservierung von Lebensmitteln verwendet wurde) sende und schrieb an seinen Feind, Shingen, dass seiner Meinung nach, die Hōjō Herr hatte eine feindliche Handlung begangen. Obwohl er weg Shingens Lieferungen und „Lebenslinie“ abgeschnitten haben, entschied Kenshin nicht zu tun, denn es wäre unehrenhaft. In Reflexion, machte Kenshin eine Erklärung „Kriege sind, mit Schwertern und Speeren, nicht mit Reis und Salz gewonnen werden.“ In seinem biographischen Roman erzählt Yoshikawa Eiji die Geschichte von Kenshins Brief an Shingen wie folgt: während des Grenzkrieges in der Provinz Kozuke (ca. 1570), wurde Kenshin das Ausmass des Leidens, das aus der Salz-Blockade resultierte, in den von den Takeda kontrollierten Gebieten bewusst. Nach seiner Rückkehr in seine Residenz in Kasugayama, befahl er Salz den Händlern in der Region Kai-Shinano zur Verfügung zu stellen. Er äußerte sich besorgt über die übermässige Profitgier und sagte: „Es ist zu streng, dass der Preis auf die aktuelle Echigo Salzpreise beschränkt werden.“ Kenshins Brief war beabsichtigt, um Takeda zu beruhigen und ihm zu zeigen dass es keine Hintergedanken hinter dieser Politik gab.
Kenshin beginnt mit der Erinnerung an die lange Geschichte des Konflikts zwischen den Uesugi und Takeda-Clans, und bekräftigt ihre persönlichen Differenzen: „Meine Ideale sind nicht eure Ideale, Ihre Wünsche sind nicht meine Wünsche“. Er erklärt: „Trotzdem, warum sollten Strategen Reis und Salz für die Kriegsführung nutzen. Das verursacht Not nicht nur für Sie, sondern auch für die Bauern …“ Kenshin schliesst dann mit einer ritterlichen Herausforderung Shingen heraus, seine besten Kräfte vorzubereiten und sich wieder auf dem Schlachtfeld zu treffen. Weitere Ereignisse Obwohl seine Rivalität mit Takeda Shingen legendär war, hatte Uesugi Kenshin tatsächlich eine Reihe von anderen Projekten rund um die Zeiten dieser berühmten Schlachten (1553, 1555, 1557, 1561, 1564). Im Jahr 1551 wurde Kenshin aufgerufen Zuflucht für Uesugi Norimasa zu gewähren, da dieser vor der Expansion des Hōjō Clan fliehen musste. Kenshin gewährte dem Kriegsherrn Schutz, war aber zu dieser Zeit nicht in der Lage gegen die Hōjō vorzugehen. Im Jahre 1559 machte er eine Reise, eine Hommage an den Shogun in Kyoto, und besuchte viele religiöse und historische Stätten in der Umgebung. Dies diente dazu, sein Ansehen als Kriegsherr erheblich zu erhöhen und seine Position im Clan zu festigen. Im selben Jahr wurde er erneut von Uesugi Norimasa gedrängt die Kontrolle über die Kantō Region von den Hōjō zurück zu bekommen, und im Jahre 1560 konnte er das auch umsetzen. Er eroberte eine reihe von Burgen von den Hōjō. Auch die Eroberung des Odawara Castle in der Provinz Sagami endete erfolgreich. Er schaffte es, die Verteidigung zu brechen und die Stadt zu verbrennen, aber das Schloss selbst blieb unbesiegt und wegen des Versorgungsmangel war er gezwungen seinen Rückzug anzutreten. Es war zu dieser Zeit, als er die Tsurugaoka Hachiman-gu besuchte und den Namen Uesugi annahm. Der andere Hauptbereich den Uesugi Kenshin interessierte war die Province Etchu. Fast die Hälfte seines Lebens war er an der Politik dieser Provinz beteiligt. Das Land wurde von zwei verfeindeten Clans, den Jinbo und den Shiina, bewohnt. Kenshin versuchte zunächst, in den frühen 1550er Jahren, zwischen den Rivalen Shiina Yasutane und Jinbo Nagamoto als Vermittler zu wirken, aber später stellte er sich auf die Seite der Shiina und übernahm den Jinbo Clan. Jahrzehnte später stellte sich Kenshin gegen den Shiina Clan, eroberte ihre Hauptburg im Jahre 1575 und lies ein Jahr später Shiina Yasutane von Kojima Motoshige ermorden. Zu diesem Zeitpunkt war die Province Etchu unter Kenshis Kontrolle.